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提到肺癌人们的大脑中下意识的反应便是“吸烟”。的确,吸烟容易引发肺癌。但是,从不吸烟的人也会得肺癌!令人震惊的是,非吸烟肺癌已经被认为是美国癌症死亡的第六大原因。

在一项新的研究中,来自韩国科学技术高级研究院和首尔大学等研究机构的研究人员发现早在童年和青春期发生的灾难性基因组重排可导致非吸烟者在晚年患上肺癌。这一发现发有助于解释一些与非吸烟有关的肺癌是如何产生的。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Tracing
Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung
Adenocarcinoma”。

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DOI:10.1016 / j.cell.2019.05.013

图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.05.013。

不抽烟!没有家族遗传史!肺癌怎就找上了门?近日,《Cell》杂志上发表了一篇论文称,早在童年和青春期发生的基因组中的灾难性重排可导致晚年非吸烟者肺癌的发展。

这些研究人员证实非吸烟者体内的基因融合大多较早地发生,有时早在儿童期或青春期,平均而言在肺癌确诊前三十年发生。这项研究表明,这些携带致癌种子(oncogenic
seed)的突变肺细胞几十年来一直处于休眠状态,直到进一步的许多其他突变充分积累才进展为肺癌。这是首次揭示肺腺癌基因组结构变异景观的研究。

沉睡了几十年的癌症“种子”

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因,肺腺癌是肺癌中最为常见的类型。大多数肺腺癌与长期吸烟有关,但是大约四分之一的肺腺癌在非吸烟者中产生。确切地说,人们对是什么让非吸烟者患上这种癌症仍不清楚。

大多数肺腺癌与慢性吸烟有关,但在非吸烟者中约有四分之一的人也会肺腺癌。七年前,韩国科研人员就针对这一现象展开研究,他们首次在肺腺癌中发现了KIF5B-RET基因融合蛋白的表达。如今,他们在此基础上进行深入的探究以寻找基因融合开始的时间。

必威官方网站,在这项新的研究中,这些研究人员利用全基因组测序技术分析了138名肺腺癌患者(包括吸烟者和非吸烟者)的基因组。他们探究了诱导致瘤性转化的DNA损伤。

首尔国立大学韩国高等科学技术研究院及其合作者的研究人员证实,非吸烟者的基因融合大多发生在儿童期或青春期的早期,有时甚至早于癌症确诊前三十年。该研究表明,含有致癌“种子”的这些突变肺细胞几十年来一直处于休眠状态,直到大量的突变积累到足以发展成癌症为止。这是第一项揭示肺腺癌基因组结构变异的研究。

源自长期吸烟的肺腺癌在这项研究中被称为S4高(signature
4-high)癌症,相比于与吸烟无关的肺腺癌,显示出几个显着的特征。

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S4高癌症组的患者大多数年龄较大,为男性而且在癌症相关基因KRAS中更频繁地发生突变。S4高癌症组中的癌症基因组在简单的突变类型—比如单个碱基的替换、插入或缺失—上发生高频突变。

图片来源:韩国高等科学技术研究院

但是这个情形在S4低癌症组中非常不同。总体而言,S4低癌症组中的突变谱要比S4高癌症组更为沉默。然而,所有与癌症相关的基因融合—两个初始时分开的基因因融合在一起而受到异常活化—仅在S4低癌症组中观察到。

吸烟与非吸烟者的基因有啥不同

导致基因融合的基因组结构变化的模式表明,大约四分之三的基因融合病例来自正常肺上皮中导致大量基因组片段化和随后的不精确修复的单个细胞危机。

研究人员利用全基因组测序技术分析了138名肺腺癌患者的基因组,包括吸烟者和非吸烟者。与慢性吸烟引起的肺腺癌相比,非吸烟者的情况大有不同。吸烟引起的肺癌患者大多年龄较大,且多是男性,他们体内的KRAS基因突变更为频繁,该基因与癌症密切相关。而非吸烟引起的肺癌患者要平和得多。

最引人注目的是,这些导致肺腺癌产生的主要基因组重排很可能在癌症确诊前几十年获得。这些研究人员使用基因组考古学技术来追踪这些灾难性事件发生的时间。

然而,所有癌症相关的基因融合,像是异常激活合并两个原本分离的基因,只在非吸烟引起的肺癌患者中发现。基因组结构变化的模式表明,大约四分之三的基因融合病例来自单一细胞危机,这导致大量基因组片段化,随后在正常肺上皮细胞中进行不精确修复。

这些研究人员在七年前就开始进行这项研究,当时他们首次在肺腺癌中发现了KIF5B-RET融合基因表达。论文共同通讯作者、KAIST医学科学与工程研究生院的Young-Seok
Ju教授说,“非常值得注意的是,肿瘤发生可以从生命早期的大量染色体碎片化开始。我们的研究立即提出了一个新问题:是什么诱导我们正常肺上皮出现这种突变灾难?”

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论文共同通讯作者、首尔国立大学的Young Tae
Kim教授说,“我们希望这项研究将帮助我们向针对肺癌患者的精准医疗迈进一步。”

Young-Seok Ju 图片来源:KAIST

这些研究人员计划通过筛选其他癌症类型中融合基因的基因组结构,进一步关注促进体内复杂重排的分子机制。

最引人注目的是,导致肺腺癌发展的这些主要基因组重排很可能发生在癌症诊断前几十年。研究人员使用基因组考古学技术来追踪灾难发生的时间。来自KAIST医学科学与工程研究生院的共同作者Young-Seok
Ju教授说:“肿瘤发生可以从生命早期的大量染色体开始。我们的研究立即提出了一个新问题:什么诱导我们正常肺上皮的突变灾难。”

参考资料:Jake June-Koo Lee et al. Tracing Oncogene Rearrangements in
the Mutational History of Lung Adenocarcinoma. Cell, 2019,
doi:10.1016/j.cell.2019.05.013.

精准医疗在向肺癌患者招手

首尔国立大学联合主编Young Tae
Kim教授说:“我们希望这项工作能帮助我们向肺癌患者的精准医学迈进一步。”

研究小组计划通过筛选其他癌症类型中融合基因的基因组结构,进一步关注刺激体内复杂重排的分子机制。

End

参考资料:

[1] Early genome catastrophes can cause non-smoking lung cancer

[2] Gene fusion in lung cancer afflicting never-smokers may be target
for therapy

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